U normalnom, fiziološkom stanju, procesi koagulacije i fibrinolize u stalnoj su dinamičkoj ravnoteži.
Prevaga koagulacije rezultiraće stvaranjem tromba i posljedičnom okluzijom venskog sistema dok će, nasuprot tome, prevaga fibrinolize rezultirati krvarenjem.
Primjena antikoagulansa uzrokuje poremećaj navedene fiziološke ravnoteže omogućujući prevagu fibrinolize čime se sprječava stvaranje ili postiže otapanje već nastalog tromba.
Pravilno dozirani antikoagulansi treba da ostvare terapijske ciljeve uz minimalan rizik krvarenja.
Tromboembolijska bolest kao posljedica savremenog načina života predstavlja jedan od vodećih uzroka mortaliteta kako u razvijenijim zemljama svijeta, tako i u Hrvatskoj, te stoga i veliki javnozdravstveni problem.
Oralni antikoagulansi se dugi niz godina koriste u liječenju i prevenciji tromboembolijskih epizoda, u prvom redu moždanog udara, duboke venske tromboze, plućne embolije i kod bolesnika s vještačkim srčanim zaliscima.
Upravo iz tog razloga povećane učestalosti tromboembolijskih incidenata u populaciji, doktor dentalne medicine ima velike šanse u svakodnevnom radu susresti se s pacijentom koji je na terapiji oralnim antikoagulansima, te bi stoga trebao da bude upoznat sa značajem lijekova te grupe.
Lijek izbora u prevenciji tromboembolijske bolesti posljednjih 60-ak godina je kumarinski derivat varfarin, antagonist vitamina K.
Posljednjih nekoliko godina na svjetskom tržištu, a od proljeća 2013. i na listi HZZO-a nalaze se direktni oralni antikoagulansi (DOAC): dabigatran kao direktni inhibitor trombina te rivaroxaban i apixaban kao direktni inhibitori faktora Xa.
Za razliku od antagonista vitamina K, nova klasa antikoagulantnih lijekova selektivna je za jedan specifični faktor zgrušavanja, a karakteriše ih poboljšana farmakokinetika i farmakodinamika.
Donedavno, najveći nedostatak ove grupe lijekova bilo je nepostojanje specifičnog antidota kojim se može prekinuti njihovo djelovanje.
Danas je na hrvatskom tržištu dostupan antidot za dabigatran – idarucizmab, dok je za rivaroxaban i apixaban za sada dostupan samo u SAD-u.
Antagonisti vitamina K
Varfarin (Martefarin®) je donedavno bio najčešće korišten peroralni antikoagulans, a još uvijek je jedini izbor kod prevencije tromboembolije u bolesnika s vještačkim srčanim zaliscima.
Djeluje u jetri, inhibirajući učinke vitamina K, koji je neophodan za sintezu faktora koagulacije VII, IX, X i trombina (faktor II).
Sinteza navedenih faktora koagulacije spriječena je već unutar 24 sata, ali vršni učinak lijeka nastupa tek 72 sata od početka primjene, kada iz krvotoka nestanu prethodno stvoreni faktori zgrušavanja.
Smatra se da je terapijski učinak varfarina postignut ako je protrombinska aktivnost smanjena na 20-40%. Zbog izrazite varijabilnosti ovako iskazanih podataka, danas se protrombinska aktivnost izražava INR-om (eng. International Normalized Ratio) čiji je terapijski raspon između 2 i 4,5.
INR predstavlja omjer protrombinskog vremena bolesnika i kontrolne osobe korigiran faktorom osjetljivosti pojedinog tromboplastina (tzv. International Sensitivity Index).
Korištenje INR-a omogućava da se iz različitih laboratorija, u kojima se prave različiti sastojci tromboplastina, dobijaju potpuno uporedivi standardizirani rezultati protrombinskog vremena.
Mnogi lijekovi, različitim mehanizmima, utiču na učinkovitost varfarina. Djelovanje mu pojačavaju salicilati, nesteroidni antireumatici, kloramfenikol, tetraciklini, izonijazid i alkohol, a barbiturati, fenitoin, peroralni kontraceptivi, rifampicin, antihistaminici i anksiolitici ga, naprotiv, smanjuju.
Najčešća komplikacija primjene varfarina je krvarenje koje može nastati u bilo kojem sistemu, naročito u mokraćno-polnom, probavnom ili središnjem nervnom sistemu.
U slučaju obilnog krvarenja, primjenu varfarina treba odmah prekinuti i primijeniti svježe smrznutu plazmu (u dozi od 15mL/kg), koncentrat protrombinskog kompleksa ili rekombinantni faktor VIIa.
Antidot varfarinu je fitomenadion (vitamin K1) u dozi od 10-20 mg iv., ali ima odložen učinak.
Direktni oralni antikoagulansi
Dabigatran (Pradaxa®) je direktni inhibitor trombina. Ima kratko poluvrijeme eliminacije (12-17 sati) i brz početak djelovanja, a vršni učinak doseže nakon 2-3 sata.
Metabolizira se većinom putem bubrega (80%), a manjim dijelom preko jetre (20%).
Zbog svojih puteva izlučivanja, lijek je kontraindiciran kod pacijenata s teškom bubrežnom insuficijencijom te kod onih s teškom insuficijencijom jetre, dok je kod pacijenata s umjerenom bubrežnom insuficijencijom potrebno primijeniti nižu dozu.
Dabigatran je moguće primjenjivati bez klasičnog monitoringa zbog njegove predvidljive farmakokinetike. Antikoagulantni učinak nije moguće kontrolisati putem INR vrijednosti.
Velika prednost dabigatrana je mali broj interakcija s drugim lijekovima, ali preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni s inhibitorima P-glikoproteina zbog kompetitivnog učinka.
Zbog kratkog poluvremena eliminacije samog lijeka, dovoljno je pri manjim krvarenjima prekinuti terapiju, a kod većih primijeniti antidot – idarucizumab.
Primarno se koristi za prevenciju tromboembolijske bolesti kod odraslih bolesnika nakon ugradnje totalne endoproteze kuka ili koljena.
Takođe se koristi za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih osoba s nevalvularnom atrijskom fibrilacijom udruženom s jednim ili više faktora rizika te za liječenje i prevenciju duboke venske tromboze i plućne embolije.
Rivaroxaban (Xarelto®) je reverzibilni direktni inhibitor aktiviranog faktora X (faktor Xa).
Najveću koncentraciju u plazmi rivaroxaban dostiže nakon 2-4 sata, dok mu je poluvrijeme eliminacije 7-13 sati.
Metabolizira se putem jetre i bubrega, stoga je ponekad potrebno prilagoditi dozu lijeka kod pacijenata s umjerenom bubrežnom insuficijencijom, dok je kod teške bubrežne insuficijencije kontraindiciran.
Takođe je kontraindiciran kod bolesti jetre s koagulopatijom, kod pacijenata koji uzimaju azolne antimikotike ili HIV proteaza inhibitore, te kod mlađih od 18 godina (zbog nedostatka podataka), u trudnoći (prelazi placentu) i tokom dojenja (prelazi u mlijeko).
Kao i za dabigatran, za rivaroxaban nije potreban klasičan monitoring.
Kod manjih krvarenja dovoljno je prekinuti terapiju, a kod većih krvarenja preporučuje se transfuzija krvi ili primjena rFVIIa ili koncentrata protrombinskog kompleksa, a kod predoziranja aktivni ugljen za smanjenje apsorpcije.
Rivaroxaban se primjenjuje za prevenciju venske tromboembolije kod odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu ugradnje vještačkog kuka ili koljena.
Koristi se i za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju jedan ili više faktora rizika, te za liječenje i prevenciju duboke venske tromboze i plućne embolije.
Apixaban (Eliquis®) je, poput rivaroxabana, direktni inhibitor aktiviranog faktora X (faktor Xa).
Karakteriše ga brz početak djelovanja: najveća koncentracija u plazmi dostiže se nakon 3-4 sata, dok mu je poluvrijeme eliminacije 8-13 sati.
Ekskrecija se odvija manjim dijelom preko bubrega (25-30%), a većim preko gastrointestinalnog sustava (55%).
Dijeli mnoge karakteristike s ostalim direktnim oralnim antikoagulansima, stoga su mu najveće prednosti predvidljiva farmakokinetika (nije potreban monitoring) i mali broj interakcija s drugim lijekovima.
U slučaju većih krvarenja može biti potrebna primjena koncentrata protrombinskog kompleksa.
Primjena apixabana je indicirana kod prevencije venske tromboembolije, moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju jedan ili više faktora rizika te za liječenje i prevenciju duboke venske tromboze i plućne embolije.
Mjere opreza pri stomatološkim zahvatima
Postavlja se pitanje kako antikoagulantni lijekovi utiču na izvođenje stomatoloških zahvata i što bi doktor dentalne medicine trebalo da zna o njima.
U stomatološkim zahvatima s posljedičnim krvarenjem, najprije u oralnohirurškoj i parodontološkoj terapiji, postoji mogućnost produženog krvarenja.
Iz tog razloga, nužno je na sam dan zahvata, ili dan ranije, provjeriti INR kod bolesnika koji je na terapiji varfarinom.
Manji oralno-kirurški i parodontološki zahvati se mogu provesti bez prilagođavanja doze varfarina ako je INR manji od 3,5 (uz korištenje lokalnih mjera hemostaze). Ako je INR veći od 3,5, zahvat se odgađa dok se INR kontrolirano ne smanji (Tabela 1.).
U slučaju terapije varfarinom otegotno svojstvo lijeka je njegov spori početak i prestanak djelovanja.
Ranije je bila uobičajena praksa kod bolesnika na antikoagulantnoj terapiji zbog fibrilacije atrija periproceduralno prekidanje terapije varfarinom i premoštavanje heparinom.
U studiji BRIDG je takav način zbrinjavanja bolesnika uzrokovao više komplikacija u poređenju sa kontrolnom grupom, stoga se terapija premoštavanjem sada preporučuje i provodi kod značajno manjeg broja zahvata i pacijenata.
U slučaju zahvata većeg rizika krvarenja kod bolesnika pod velikim rizikom tromboembolijskog događaja (npr. bolesnik s umjetnim zaliskom, akutnom trombozom, preboljenim ishemijskim moždanim udarom), preporučuje se individualni pristup u odluci o periproceduralnoj antikoagulantnoj terapiji uz konzultaciju nadležnog specijalista.
Novi antikoagulantni lijekovi (DOAC), za razliku od varfarina, imaju predvidljivu farmakokinetiku, zbog čega nije potreban monitoring.
Zbog relativno nedavnog uvođenja direktnih oralnih antikoagulansa u praksu, ne postoji mnogo istraživanja i podataka na temelju kliničkog iskustva.
Smjernice „British Dental Journala“ govore kako prije zahvata nije potrebno provoditi nikakva testiranja, te da za sve nekomplikovane ekstrakcije i struganje i poliranje korjenova nije potrebno prekidati terapiju.
Pri multiplim ekstrakcijama se treba ograničiti na 3-4 zuba u jednoj posjeti, s preporukom da se prije procijeni moguća obilnost krvarenja nakon ekstrakcije prvog zuba.
Prema smjernicama NHS-a postoje dva različita pristupa prema stomatološkim pacijentima koji su na terapiji direktnim oralnim antikoagulansima, zavisno o tipu stomatološkog zahvata i riziku krvarenja (Tabela 2.).
Uz procjenu rizika krvarenja, bitno je procijeniti i rizik tromboembolijskog događaja.
U stomatološkim zahvatima s niskim rizikom krvarenja smatra se da nije potrebno prekidati antikoagulantnu terapiju, dok je kod zahvata s visokim rizikom krvarenja preporučeno preskočiti jutarnju dozu na dan samog zahvata ili prekinuti terapiju 24-48 sati prije zahvata.
Preporuka je nastaviti terapiju kada je uspostavljena hemostaza.
Za postoperativno zbrinjavanje krvarenja se, kao i za varfarin, preporučuje:
*kontrolisana, minimalno traumatska hirurška tehnika
*lokalna kompresija gazom koja je natopljena vodom, fiziološkom otopinom ili 5%-tnom traneksamičnom kiselinom (Cyklokapron®)
*šavovi
*apsorbirajuća sredstva (Gelatamp®)
*traneksemična kiselina za ispiranje usta
*fibrinsko ljepilo
Autorka je student šeste godine studija Dentalne medicine Medicinskog fakulteta Univerziteta u Splitu. U pisanju teksta imala je pomoć od dr. sc. Anita Jukić, dr. med. (Specijalist interne medicine – kardiolog KBC Split, Klinika za bolesti srca i krvnih vena)
